Artikkel av Karoline Lode-Kolz
Overlege i Pediatri og i Klinisk Nevrofysiologi på Stavanger Universitetssjukehus
PhD-kandidat på Universitetet i Stavanger med tema: Søvn og hjerneutvikling hos prematurt født barn som blir lagt øyeblikkelig hud mot hud på fødesalen.

Mange barn sliter med innsovning, har hyppige kortere eller lengre oppvåkninger på natten, for noen er dagen i gang klokken 4-5 om morgenen. Dette får konsekvenser for både barna og familien, da kronisk søvnmangel påvirker helsen til oss alle både fysisk og psykisk. Men sover man dårlig fordi man har en autismespekterforstyrrelse, eller kan dårlig søvn være en av flere variabler som fører til en autismespekterforstyrrelse? Hvilken tid i et liv oppstår egentlig en autismespekterforstyrrelse? Ved fødsel, i mors mage, eller i de første levemånedene? Hvis man tenker at forstyrret søvn er en av årsakene til at man utvikler en autismespekterforstyrrelse, på hvilket tidspunkt tenker man at søvnen er mest viktig og hva vet man om søvn tidlig i utviklingen?

Viktigheten av REM-søvn for synaptogenese

Mange prosesser som inngår i utvikling av nervebaner og nettverk, som nevrogenese, neural migrasjon, synaptogenese og synaptisk plastisitet, skjer nettopp i perioden der søvn er det dominerende bevissthetsnivået. Allerede tidlig i svangerskapet (uke 22-23) kan man skille mellom rolig og urolig søvn. Urolig søvn, også kalt REM-søvn dominerer, foreløpig uten motorisk hemming. Mor kjenner barnet sparke. Mest sannsynlig er dette korte muskelrykk som forekommer under REM-søvn.

Rundt uke 38-41 bruker det ufødte barnet over 70 % av tiden sin i REM-søvn. Hvorfor så mye REM-søvn? Hjerneutvikling og modning står i sentrum av komplekse prosesser under svangerskapet og i de første månedene etter fødsel, med et pågående samspill mellom genetiske, epigenetiske og miljøavhengige faktorer. I andre halvdel av svangerskapet migrerer nevronene til sin endelige destinasjon, der de vil etablere forbindelser med andre celler: gjennom dendritter i kontakt med kortex og aksoner som løper gjennom den hvite substans. Hjernen dobler volum de siste 8 ukene av svangerskapet. Mellom uke 35 og 41 av svangerskapet multipliseres hvit substans med 5. 

I REM-søvn dobles synaptogenesen sammenliknet med NREM-søvn. Det er en overproduksjon av synapser som må reduseres gjennom seleksjon og celledød for å legge til rette for effektive hjernebaner og etablering av nettverk.  Endel gener som er knyttet opp mot autismespekterforstyrrelser inngår i remodelering av chromatin og m-RNA, protein syntese og synaptiske funksjoner. Disse genene kan mest sannsynlig påvirkes under svangerskap, men også i tiden etter fødsel av epigenetiske faktorer som forstyrret søvn. Disse genene kan mest sannsynlig påvirkes under svangerskap, men også i tiden etter fødsel av epigenetiske faktorer som forstyrret søvn. Dette kan medføre en annen type metyleringsprofil som forandrer aktiviteten til genet.^1-7

Tidlig søvn og myelinisering

Myelinisering begynner for alvor etter at man har i en viss grad sortert bort det man ikke vil ha og finstilt synapsene man ønsker å bevare. Søvn spiller en stor rolle i hjernens evne til å produsere myelin. Søvnregulerte gener inngår i vedlikehold av cellemembraner, i produksjon av enzymer involvert i syntese og transport av kolesterol. Antallet forløperceller til oligodendrocytter, nødvendig til produksjon av komponenter av myelin, dobles under søvn. Gener som styrer myeliniseringsprossessen er også sårbare for epigenetisk påvirkning som forstyrret søvn. Myeliniseringsprosessen starter i den nedre og bakre primitive delen av hjernen som styres av følelser og impulser. Den beveger seg med årene fremover og oppover til den mer sofistikerte og kognitive hjernen, som etter hvert lærer å kontrollere impulser og følelser, foretar konsekvensanalyse og utvikler hensiktsmessige strategier.^8-10

Superhormonet melatonin

Fosteret utvikler biologiske rytmer som kan måles ved kroppsbevegelser og hjerterytmevariabilitet. Fosterets pinealkjertel produserer ikke melatonin. I svangerskapet og nyfødtperioden (amming) er det mors melatonin som teller.

Hormonet produseres i mors pinealkjertel (24-timers rytmisitet), men også i placenta og eggstokker (rytmisitet styrt av clock-gener). Mors melatonin passerer placenta uten endringer. Den integrerer fosterets blodsirkulasjon, fester seg på melatonin-reseptorer både i fosterets hjerne og mange andre organer. Melatonin-nivåene er høyest hos fosteret på natten, lavere på dagtid. Det gir de forskjellige organene informasjon om døgnrytme. Melatonin virker også som et veksthormon på hjernen og generell vekst, 

Mors melatoninnivå øker jevnt gjennom svangerskapet til å bli maksimalt og firedoblet mot slutten av svangerskapet, rett før fødselen starter.  Det faller til vanlige verdier rett etter fødselen. Hvorfor er det så viktig med melatonin akkurat da? Man tenker at melatonin har en beskyttende rolle mot celledysfunksjon og død, at det fungerer som antioksidant og beskytter hjernen, både under svangerskap og fødsel. REM-søvn er sterkt tilknyttet melatoninnivåer og som tidligere nevnt er REM-søvn uunværlig for optimal utvikling av hjernen: Melatonin øker varigheten av REM-søvn, mens mangel øker perioder med NREM-søvn. Mengden av enzymer som deltar i melatonin-syntesen er genetisk regulert.

Etter fødsel er melatoninnivået er svært lavt frem til 2-3 måneders alder og øker gradvis frem til 1 årsalderen med en 24-timers rytmisitet. Ved 8 uker måles rytmisitet i kortisol, ved 10 uker et maksimalt daglig fall i kroppstemperatur og ved 11 uker rytmisk ekspresjon av clock-gener. Studier har vist at premature barn utvikler søvn- og våkenhetsrytmer som er ulike fra terminbarn.^11-13

Mors søvn påvirker fosteret

Studier fra dyreverdenen viser at dersom mor utsettes for intermitterende søvndeprivering under svangerskapet vil man kunne måle en økning i pro-inflammatoriske og reduksjon i anti-inflammatoriske substanser i den nyfødtes hippocampus, med redusert nevrogenese i hippocampus, dårligere spatial læring og minne, samt atferd som er preget av økt angst og depresjon. Søvndeprivering under svangerskapet førte til at de nyfødte hadde en umoden søvnstruktur med tanke på fordeling av type søvn og lengde på sykluser ved fødsel, noe som gjenspeiler umodne hjernenettverk. Klinisk observerte man atferd preget av hyperaktivitet og depresjon.

Kliniske studier viser at psykiske påkjenninger i form av angst eller depresjon hos gravide kvinner, som ellers er friske, godt utdannet og i arbeid, medførte biokjemiske forandringer i fosterets hjerne, med forandringer i hippcampus volum og tidspunkt av korteks foldinger.^14,15

Prematuritet og hjernehelse

Under svangerskapet utfordres fosterets sanser: lys, lyd, lukt, smak og taktil stimulering vil påvirke barnet, men filtreres i stor grad av mor.^16-19 Det er lite temperaturvariasjoner, lite skarpt lys og forhåpentligvis lite påført smerte. Barnets hjerne er tilpasset til å modnes gjennom dette filteret, og søvnen er uten større avbrytelser.

Etter fødsel vil inntrykkene bli sterkere: lys og lyd, men også tyngdekraft, smerte, kulde, varme og følelse av bomull eller plastikk mot huden. Et barn født til termin er utrustet til å tåle denne overgangen. En prematur hjerne vil møte verden for tidlig, uten filter, og vil modnes i et annet system enn den var tiltenkt. For mye og for intens stimuli vil kunne skape stress hos barnet, samt forstyrre kvalitet og kvantitet av REM søvn. Annerledes hjernebaner utvikles og kan forklare de økte utfordringene premature barn møter på, godt belyst i Bennet sin artikkel «Waking up too early – the consequences of preterm birth on sleep development».^20-22

Suboptimale nevronale nettverk har vært fremmet som mulig medvirkende årsak i autismespekterforstyrrelser, samtidig som det er økt forekomst av autismespekterforstyrrelser hos barn født prematurt. Kan noe av forklaringen ligge i forstyrret søvn etter for tidlig fødsel?

Søvn i fosterlivet er ung vitenskap

Søvn i fosterlivet og i den første tid etter fødsel er enda et nokså uutforsket landskap. Man har i økende grad forstått betydningen av søvns rolle i utformingen av menneskets funksjoner og personlige egenskaper. Med ny kunnskap i overlappende områder som for eksempel epigenetikk og med tilgang til non invasive undersøkelsesmetoder, vil man etter hvert få en bedre forståelse hvordan det hele henger sammen. Forskere, behandlere, familier og barn vil sammen fote seg frem på delvis ukjent jord og finne svarene på koblingene mellom søvn og hjernehelse hos våre minste.

Referanser

1. Gilbert, J. and H.Y. Man, Fundamental Elements in Autism: From Neurogenesis and Neurite Growth to Synaptic Plasticity. Front Cell Neurosci, 2017. 11: p. 359.
2. Cao, J., et al., Unraveling why we sleep: Quantitative analysis reveals abrupt transition from neural reorganization to repair in early development. Sci Adv, 2020. 6(38).
3. Wolfe, K. and F.M. Ralls, Rapid eye movement sleep and neuronal development. Curr Opin Pulm Med, 2019. 25(6): p. 555-560.
4. Li, W., et al., REM sleep selectively prunes and maintains new synapses in development and learning. Nat Neurosci, 2017. 20(3): p. 427-437.
5. Guang, S., et al., Synaptopathology Involved in Autism Spectrum Disorder. Front Cell Neurosci, 2018. 12: p. 470.
6. Gaine, M.E., S. Chatterjee, and T. Abel, Sleep Deprivation and the Epigenome. Front Neural Circuits, 2018. 12: p. 14.
7. Borsani, E., et al., Correlation between human nervous system development and acquisition of fetal skills: An overview. Brain Dev, 2019. 41(3): p. 225-233.
8. de Vivo, L. and M. Bellesi, The role of sleep and wakefulness in myelin plasticity. Glia, 2019. 67(11): p. 2142-2152.
9. van Tilborg, E., et al., Origin and dynamics of oligodendrocytes in the developing brain: Implications for perinatal white matter injury. Glia, 2018. 66(2): p. 221-238.
10. Dubois, J., et al., The early development of brain white matter: a review of imaging studies in fetuses, newborns and infants. Neuroscience, 2014. 276: p. 48-71.
11. Huang, Y.S., et al., Sleep and breathing in premature infants at 6 months post-natal age. BMC Pediatr, 2014. 14: p. 303.
12. Abdul, F., et al., Disruption of circadian rhythm and risk of autism spectrum disorder: role of immune-inflammatory, oxidative stress, metabolic and neurotransmitter pathways. Rev Neurosci, 2021.
13. Jin, Y., et al., The Relationship between Autism Spectrum Disorder and Melatonin during Fetal Devel-opment. Molecules, 2018. 23(1).
14. Pires, G.N., et al., Effects of sleep modulation during pregnancy in the mother and offspring: Evidenc-es from preclinical research. J Sleep Res, 2021. 30(3): p. e13135.
15. Pires, G.N., et al., Effects of sleep deprivation on maternal behaviour in animal models: A systematic review and meta-analysis. J Sleep Res, 2021: p. e13333.
16. Donovan, T., et al., Fetal eye movements in response to a visual stimulus. Brain Behav, 2020. 10(8): p. e01676.
17. Bloomfield, F.H., et al., Smell and taste in the preterm infant. Early Hum Dev, 2017. 114: p. 31-34.
18. Clark-Gambelunghe, M.B. and D.A. Clark, Sensory development. Pediatr Clin North Am, 2015. 62(2):p.    367-84.
19. Bellieni, C.V., New insights into fetal pain. Semin Fetal Neonatal Med, 2019. 24(4): p. 101001.
20. Bennet, L., D.W. Walker, and R.S.C. Horne, Waking up too early – the consequences of preterm birth on sleep development. J Physiol, 2018. 596(23): p. 5687-5708.
21. Scher, M.S., et al., Physiologic brain dysmaturity in late preterm infants. Pediatr Res, 2011. 70(5): p.524-8.
22. Guyer, C., et al., Brain maturation in the first 3 months of life, measured by electroencephalogram: A comparison between preterm and term-born infants. Clin Neurophysiol, 2019. 130(10): p. 1859-1868.

C-ANPROM/NO/Sle/0010 Oktober 2024