Rune Enger, lege og førsteamanuensis,
Seksjon for Anatomi, Avdeling for Molekylærmedisin, Institutt for Medisinske Basalfag, Universitetet i Oslo.Leder for GliaLab og Lettensenteret.

Mye tyder på at en rekke av kroppens funksjoner er avhengige av søvn,men akkurat hva det er med søvn som medierer disse effektene er et åpent spørsmål.

Søvn er farlig, men alle sover

Hos alle levende skapninger vi har undersøkt finner vi noe som kan kalles søvn¹.

Selv svært enkle organismer som mark og maneter sover. Dette til tross for at man i søvne er sårbar og lite produktiv. Den som sover er for eksempel et lett bytte for rovdyr, og kan heller ikke samle mat eller forplante seg. Hos mennesker er det tydelig vist at søvnmangel og søvnforstyrrelser disponerer for en rekke helseplager¹, og alle kjenner jo til hvor dårlig hjernen fungerer med for lite søvn. Konsentrasjonsevnen er kraftig redusert og det føles som man nær sagt tenker langsommere. Reaksjonsevnen er betydelig redusert², noe som kan få fatale konsekvenser for eksempel når man kjører bil. I ytterste konsekvens kan faktisk søvnmangel også være dødelig i seg selv⁴, i hvert fall hos enklere organismer^5,6,7. Den logiske slutningen er at søvn må ha en livsviktig rolle for å veie opp for disse ulempene, og det er slike spørsmål vi forsøker å komme nærmere svaret på ved GliaLab på Lettensenteret ved Universitetet i Oslo.

Hvorfor sover vi?

De siste hundre årene har vi gjort store fremskritt i forståelsen av hvordan hjernen fungerer. Derfor vet vi ganske mye om hvordan vi sover. For eksempel vet vi mye om hvilke nerveceller som gjør at vi sovner, og hvilke som gjør at vi våkner. Det er en rekke nervecellekjerner, blant annet i hjernestammen, som dikterer om vi skal sove, våkne opp, eller være i en bestemt søvnfase⁸. Vi vet en del om hvordan de enkelte søvnfasene, som REM og non-REM søvn, arter seg, og litt om hvordan disse søvnfasene påvirker oss⁹. Hvorfor vi sover er imidlertid et vanskeligere spørsmål å besvare. Vi vet for eksempel at søvnen er viktig for minnefunksjonen, og ved ekstrem søvndeprivasjon vil hjernen vår etterhvert fungere meget dårlig og evnen til å tenke – kognisjon – blir betydelig svekket¹⁰. Likevel er det vanskelig å se for seg at det å ivareta slike funksjoner skulle kunne forklare at også maneten sover.

Ulike hypoteser om søvn

Det finnes noen hypoteser om hvorfor vi finner søvn i alle arter vi har undersøkt, og muligens er det slik at forskjellige skapninger sover av forskjellige årsaker. For eksempel kan man tenke seg at søvnen er viktig for å spare energi hvis det er begrenset tilgang på mat. Dette ser man kanskje aller tydeligst hos kolibrien, som under visse omstendigheter kan gå inn i en dvalelignende søvn, torpor, hver natt for å spare energi. Da kan de senke kroppstemperaturen til nærmere frysepunktet i kalde klima¹¹. Kolibrien, som har en meget høy metabolisme i våken tilstand, kan senke metabolismen med nærmere 95% om natten og dermed spare energi og øke sannsynligheten for å overleve. For innbyggerne Norge i 2021 er problemet snarere kalorioverskudd, men i naturtilstanden med hungersnød og begrensede ressurser ville likevel denne mekanismen, eksemplifisert med det ekstreme tilfellet kolibrien, kunne belyse en viktig evolusjonær årsak til at vi mennesker også må sove. En annen hypotese er at hjernen og kroppen må bedrive vedlikehold og opprensking etter en lang dag, og at disse prosessene ikke er forenlige med våkenhet³. Man kan tenke seg at disse vedlikeholdsoppgavene kan komme i konflikt med den presise signaloverføringen man er avhengig av i våken tilstand. Imidlertid vet vi forsvinnende lite om hvordan hjernen i praksis tar hånd om disse vedlikeholdsoppgavene. Vi på GliaLab tror dette er fordi man grunnet teknologiske begrensninger nær sagt utelukkende har fokusert på nervecellene når man har studert søvn. Nervecellene er høyspesialiserte celler som fungerer som små av/på-brytere, og er optimalisert for å kommunisere raskt med andre slike celler. Nervecellene er spesialister, ikke generalister. Derfor kan kanskje ikke nervecellene gi svar på hvordan hjernen bedriver vedlikehold og renovasjon.

Astrocytten er hjernens vaktmester

Vi tror at gliacellene, og spesielt astrocyttene, er viktige brikker å få på plass. Astrocyttene ble lenge tenkt på som et passivt støttevev mellom nervecellene. De siste 20–30 årene er det blitt klart at disse cellene spiller mange viktigeroller ihjernen¹². En av hovedoppgavene er å sørge for at nervecellene har det bestmulig, slik at disse kan fungere optimalt. Astrocyttene kontrollerer væsken nervecellene bader i, og sørger for at denne har helt riktig sammensetning av salter og signalstoffer, slik som kalium og glutamat. Mye tyder også på at astrocyttene kan gripe direkte inn i signaloverføringen mellom nerveceller, og dermed legge til et ytterligere lag av kompleksitet i hvordan hjernen kan prosessere informasjon. Vi vet også at disse cellene er viktige for reparasjon og vedlikehold, som er funksjoner som kan passe godt med de ideene vi har om hvorfor vi sover. Det finnes allerede studier som peker i retning av at astrocyttene er viktige i søvn. For eksempel er det vist at de skiller ut adenosin¹³.  Dette er et stoff som akkumulerer i våken tilstand og gjør at du blir progressivt mer søvnig jo lengre det er siden du har sovet, og som forsvinner mens du sover. Det er også vist at astrocyttene er viktige for å fjerne avfallsstoffer fra hjernevevet i søvn

Nattlig hjernevask

I 2012 ble det det publisert en viktig studie som viste at cerebrospinalvæsken kan trenge inn i hjernen ved å bruke væskefylte rom rundt blodårene som motorveier inn i hjernevevet, og i denne prosessen skylle med seg avfallsstoffer som for eksempel betaamyloid, et stoff man antar kan forårsake Alzheimers sykdom, fra hjernevevet¹⁴. Det ble vist at dette væskesirkulasjonssystemet var avhengig av vannkanaler – aquaporiner – i astrocyttene og kunne betraktes som en analogi til lymfesystemet i resten av kroppen: Et system som er viktig for å fjerne avfallsstoffer og overskuddsvæske fra vevet. Fenomenet ble kalt ‘glymphaticflow’, som er en sammenstilling av gliacelle og lymfeårer. Året etter ble det vist at denne prosessen var betraktelig mer aktiv i søvn sammenlignet med våkenhet¹⁵. Disse studiene vakte stor oppmerksomhet fordi disse funnene – og fortolkningen av dem –  impliserte en mulig årsakssammenheng mellom lite søvn og dårlig søvnkvalitet, og utvikling av nevrodegenerative tilstander grunnet manglende nattlig ‘hjernevask’. Funnet av hvordan dette systemet er aktivt i søvn ble kåret til én av topp 10 vitenskapelige gjennombrudd publisert i Science det året.

Andre roller for astrocyttene i søvn?

I en fersk studie viste vi i GliaLab på Lettensenteret ved UiO for første gang hvordan astrocyttene snakker sammen ved hjelp av såkalte kalsiumsignaler under søvn hos mus¹⁶. Ved bruk av avansert lasermikroskopi, såkalt tofotonmikroskopi, undersøkte vi hjernen til sovende mus og fant ut at de hadde ulik astrocyttaktivitet i de forskjellige søvnfasene. For eksempel hadde de større aktivitet i dyp søvn enn i drømmesøvn. Da vi skrudde av denne formen for astrocyttkommunikasjon, så vi at musene fikk flere oppvåkninger fra dyp søvn og dermed redusert søvnkvalitet, samt flere såkalte søvnspindler, som er kortvarige endringer i nervecelleaktiviteten knyttet til lagring av minner i NREM søvn. Antallet søvnspindler korrelerer med intelligens, bedre hukommelse og læring¹⁷, og man finner færre søvnspindler ved dårlig søvnkvalitet og ved visse psykiatriske lidelser som schizofreni¹⁸. Søvnspindler kan imidlertid også bli for hyppige – noe som er vist å kunne forekomme hos personer med dysleksi¹⁹.  Er det slik at astrocyttene spiller en viktig rolle i søvnspindler når dagens opplevelser skal flyttes over til langtidshukommelsen i hjernebarken mens visover?

Videre forskning

Disse studiene av astrocyttene i den sovende hjernen har vært første steg inn i upløyd mark, og det er fremdeles betraktelig flere ubesvarte spørsmål enn svar i dette feltet. Vi ved GliaLab ved Lettensenteret jobber videre med å identifisere hvilke roller astrocyttene har i søvn og finne ut mer om hvordan hjernen renser seg selv for avfallsstoffer mens vi sover. Vi mener det er hevet over enhver tvil at astrocyttene spiller en sentral rolle i søvn, og det å belyse disse funksjonene kan muligens blottlegge mekanismer som kan brukes til å finne nye måter å behandle søvnproblemer på. Kanskje kan vi også finne måter å unngå de negative effektene ved for lite søvn? Sist, men ikke minst, kan vi komme nærmere svaret på det store spørsmålet hvorfor sover vi?

Referanser:

1. Carskadon, Mary A. «Sleep deprivation: health consequences and societalimpact.»Medical Clinics88.3 (2004): 767-776.
2. Durmer, Jeffrey S., and David F. Dinges. «Neurocognitive consequences ofsleep deprivation.»Seminars in neurology. Vol. 25. No. 01. Copyright© 2005by Thieme Medical Publishers, Inc., 333 Seventh Avenue, New York, NY10001, USA., 2005.
3. Cirelli C, Tononi G (2008) Is Sleep Essential? PLoS Biol 6(8): e216.https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0060216
4. Montagna P, Lugaresi E (2002) Agrypnia excitata: a generalized overactivitysyndrome and a useful concept in the neurophysiopathology of sleep.ClinNeurophysiol 113:552–560
5. Rechtschaffen A, Bergmann BM (2002) Sleep deprivation in the rat: anupdate of the 1989 paper.Sleep 25: 18–24.
6. Shaw PJ, Tononi G, Greenspan RJ, Robinson DF (2002) Stress response genesprotect against lethal effects of sleep deprivation in Drosophila.Nature 417:287–291.
7. Stephenson R, Chu KM, Lee J (2007) Prolonged deprivation of sleep-like restraises metabolic rate in the Pacific beetle cockroach, Diploptera punctata(Eschscholtz).J Exp Biol 210: 2540–2547.
8. Weber, F., Dan, Y. Circuit-based interrogation of sleepcontrol.Nature538,51–59 (2016).
9. Walker, Matthew P. «The role of sleep in cognition and emotion.»Annals ofthe New York Academy of Sciences1156.1 (2009): 168-197.
10. Harrison, Yvonne, and James A. Horne. «The impact of sleep deprivation ondecision making: a review.»Journal of experimental psychology: Applied6.3(2000): 236.
11. Wolf BO, McKechnie AE, Schmitt CJ, Czenze ZJ, Johnson AB, Witt CC. 2020Extreme and variabletorpor among high-elevation Andean hummingbird species.Biol. Lett. 16: 20200428.http://dx.doi.org/10.1098/rsbl.2020.0428
12. Verkhratsky, Alexei, Maiken Nedergaard, and Leif Hertz. «Why are astrocytesimportant?.»Neurochemical research40.2 (2015): 389-401.
13. Halassa, M. M., Florian, C., Fellin, T., Munoz, J. R., Lee, S. Y., Abel, T., … &Frank, M. G. (2009). Astrocytic modulation of sleep homeostasis andcognitive consequences of sleep loss.Neuron, 61(2), 213-219.
14. Iliff, J. J., Wang, M., Liao, Y., Plogg, B.A., Peng, W., Gundersen, G. A., … &Nedergaard, M. (2012).A paravascular pathway facilitates CSF flow throughthe brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, includingamyloidβ.Science translational medicine,4(147), 147ra111-147ra111
15. Xie, L., Kang, H., Xu, Q., Chen, M. J., Liao, Y., Thiyagarajan, M., … &Nedergaard, M. (2013). Sleep drives metabolite clearance from the adultbrain.science,342(6156), 373-377.
16. Bojarskaite, L., Bjørnstad, D. M., Pettersen, K. H., Cunen, C., Hermansen, G.H., Åbjørsbråten, K. S., …Enger, R. & Nagelhus, E. A. (2020). AstrocyticCa2+signaling is reduced during sleep and is involved in the regulation ofslow wave sleep.Nature communications, 11(1), 1-16.
17. C.M. Reynolds, M.A. Short, M. Gradisar, Sleep spindles and cognitiveperformance across adolescence: A meta-analytic review, Journal ofAdolescence, Volume 66, 2018, Pages 55-70.
18. Ferrarelli, F., Huber, R., Peterson, M. J., Massimini, M., Murphy, M., Riedner, B.A., … & Tononi, G. (2007). Reduced sleep spindle activity in schizophreniapatients.American Journal of Psychiatry, 164(3), 483-492.
19. Bruni O, Ferri R, Novelli L, et al.Sleep spindle activity is correlated withreading abilities in developmental dyslexia.Sleep. 2009;32(10):1333-1340.doi:10.1093/sleep/32.10.1333

_{C-APROM/NO/Sle/0149 Oktober 2024}